Qué es el X Frágil
Este síndrome es la forma más común de discapacidad hereditaria. Se trata de un trastorno genético que, como su nombre lo indica, tiene origen en un problema en el cromosoma X, uno de los dos que definen el sexo.
No todas aquellas personas que tengan una mutación allí presentan síntomas evidentes, sino que algunas simplemente son portadoras, mientras que otras, en cambio, sí los manifiestan, por lo que se las nomina afectadas.
Si bien no existen estadísticas oficiales a nivel mundial, se estima que las portadoras tienen una frecuencia de 1 de cada 238 en mujeres y 1 de cada 800 en varones, mientras que las afectadas son más raras: 1 de cada 6.000 mujeres y 1 de cada 4.000 varones. Aunque, según distintos autores, estos números pueden diferir, la mayor parte de las estimaciones ronda esas cifras.
Se ha detectado cuál es el gen cuya disfunción provoca el X Frágil, se trata del catalogado como FMR-1. Su misión es crear y regular una proteína que lleva el nombre de FMRP, cuya función principal es ayudar a la comunicación entre las neuronas, evitando la discapacidad intelectual (sus siglas provienen de la etiqueta en inglés Fragile X Mental Retardation Protein), aunque también interviene en la formación del tejido conectivo.
Los efectos que produce la mutación de este gen varían, ello debido a dos factores. Por un lado, el grado de inactivación determina la profundidad de los síntomas. Por ejemplo, quien porte una alteración muy menor prácticamente no presentará signos, mientras que en aquellos que no produzcan la proteína en absoluto las consecuencias serán mucho más serias. Por otro, los varones suelen ser los más afectados, ello debido a que su par cromosómico sexual es XY, por lo cual la disfunción del gen de referencia es insalvable, mientras que en las mujeres, al portar dos X, salvo que se hallen ambos comprometidos (cuestión extremadamente rara), uno de los dos X puede asumir la función que el otro no es capaz de desarrollar.
La cuestión sexual también es la que determina la herencia. Si la mujer es portadora de la mutación, existe la probabilidad de que lo transmita al 50% de su descendencia, dado que ella siempre aporta X (sea el “bueno” o el “malo”), mientras que en el caso masculino, todas sus hijas se verán comprometidas, ya que él contribuye con X, mientras que no ocurre lo mismo con los hijos, puesto que les transmite el cromosoma Y.
Aunque cada persona afectada presenta sus características propias, existen algunos rasgos comunes entre los sintomáticos.
En lo que respecta a la conducta, los efectos más extendidos son: déficit de atención, hiperactividad, problemas de conducta, ansiedad y síntomas característicos de los Trastornos del Espectro Autista (evitación de la mirada, aleteos con las manos, hipersensibilidad respecto de los estímulos sensoriales, movimientos repetitivos y lenguaje reiterativo).
Aunque no en todas las personas, y con aparición después de la pubertad, muchas de ellas exhiben rasgos físicos tales como cara alargada y estrecha, orejas grandes y hacia adelante, frente amplia y otras.
Como consecuencia de la escasez de la proteína, la afectación del tejido conectivo suele incluir: hipotonía muscular, articulaciones hiper elásticas, pies planos, estrabismo, dentición irregular y algunos problemas cardíacos que pueden revestir cierta gravedad, entre otros inconvenientes.
Quizás lo que más impacto tiene en la calidad de vida de estas personas son las dificultades en el área cognitiva, con disminución intelectual en el 95% de los varones y en el 40% de las mujeres, siempre referida a aquellos afectados. Entre los primeros, el coeficiente intelectual suele ubicarse en los grados de 35 a 45, al tiempo que las mujeres reportan valores entre 60 y 80, lo que pone a los primeros, en todas las escalas conocidas, en un grado de afectación importante, mientras que a las segundas las ubica por debajo del promedio, siendo que lo considerado “normal” se ubica alrededor de 85-110.
Los primeros signos de déficit en este área es el retraso en la adquisición del lenguaje y de hitos en el desarrollo, lo que más tarde también abarca problemas de comprensión, dificultades para la expresión, ecolalia e inconvenientes varios para el aprendizaje académico.
No hay disponible, hasta el momento, una cura para este síndrome, aunque suele recurrirse a distintos tratamientos multidisciplinarios para mejorar ciertas habilidades que se hallan comprometidas.
Entre otros profesionales, suele recurrirse a:
– Terapeutas del habla y del lenguaje, quienes ayudan a una mejor pronunciación de las palabras y oraciones, a mejorar el ritmo de expresión y a una utilización más apropiada del lenguaje.
– Los ocupacionales se encargan de encontrar maneras de realizar las tareas que se ven obstaculizadas, adaptando las actividades y las condiciones a las necesidades y a las habilidades de los sujetos.
– Los fisioterapeutas diseñan ejercicios personalizados que mejoran las habilidades motrices, aumentan la fuerza muscular y brindan una mejor postura y equilibrio.
– Aquellos que se ocupan de la conducta buscan hallar cuáles son las causas y los disparadores de los problemas de conducta y proveen de estrategias y formas de mitigar y/o prevenir las situaciones que llevan al conflicto, a la vez que inculcan a los pacientes maneras positivas de reaccionar ante aquello que los perturba.
– Psicopedagogos y otros especialistas en temas de educación sirven para proponer adaptaciones en la enseñanza para optimizar las capacidades de los individuos y tener en cuenta sus puntos débiles para el mejor desarrollo posible.
Otro abordaje necesario para atenuar la incidencia de los síntomas tiene que ver con los medicamentos.
Para aquellos con convulsiones y para los cambios de humor suele recurrirse a drogas como carbamazepina, ácido valproico, carbonato de litio, gabapentina, fenobarbital y muchas otras.
En el caso de déficit de atención las prescripciones más habituales incluyen, por citar algunas: metilfenidato, vanlafaxina y nefazodona, ácido fólico y amantadina.
Para los casos en que existen sobreexcitación y/o sobreestimulación sensorial, en muchos de ellos se recetan clonidina o guanfacina.
Las conductas agresivas se tratan con fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, risperidona u otras.
Cuando hay inconvenientes con el sueño, se indican trazodona o melatonina.
Como se advierte, no existía, hasta fecha muy reciente, tratamiento farmacológico capaz de mejorar quizás el aspecto central de la sintomatología del X Frágil (sobre todo en varones): la deficiencia intelectual. Pero un estudio en fase II abre una puerta de esperanza al respecto.
El nuevo y promisorio medicamento
Un trabajo de investigación de fase II sigue al de fase I, una vez que este último comprueba que el nuevo tratamiento es seguro para humanos. Usualmente toma un número reducido de voluntarios (normalmente, menos de 100, aunque es posible incluir más) y puede consistir en comparar los resultados de los procedimientos anteriores con los nuevos o simplemente reverificar en seres humanos que funciona como con los animales de laboratorio y sin riesgos importantes, todo ello respecto de alguna enfermedad o condición específica. También se intenta determinar si sirve para toda la variedad de casos y si es necesario realizar nuevas investigaciones complementarias para asegurar los resultados, que en esta etapa son provisorios. El procedimiento habitual es que exista una cantidad de individuos a los que se les suministra el nuevo fármaco y que haya un grupo de control con similar composición y número al que se le suministra placebo (es decir, un elemento inocuo) o el o los medicamentos utilizados hasta ese momento para el tratamiento disponibles en el mercado y comparar los resultados. Una vez completado ello, se procede a los pasos siguientes, hasta verificar (o no) la pertinencia del tratamiento y su grado de efectividad en un universo extenso (más de 200) de sujetos.
BPN14770 es un fármaco que se estaba estudiando como paliativo para los problemas de memoria en la Enfermedad de Alzheimer.
Esos estudios habían comenzado en 2015, extendiéndose durante todo 2016 en la Fase I, después de haber mostrado previamente notables resultados con animales de laboratorio.
En la investigación participaron 109 individuos, a quienes se les suministró la droga en forma de monodosis o con una toma de dos dosis diarias, variando los mg en distintos grupos. Las de 100 mg fueron bien toleradas, las mayores producían náuseas importantes. Los que se les administró la droga por vía oral con contenidos de 10, 20 o 40 mg dos veces por día tuvieron dolores de cabeza como efecto no deseado. A su vez, los últimos mostraron una declinación en la cognición, en cambio, los que recibieron entre 10 y 20 la mejoraron sensiblemente.
En abril de 2019, Tetra Therapeutics, subsidiaria de Shionogi Pharma a partir de mayo de 2020, la empresa en la que se llevan a cabo las pruebas, condujo una investigación de Fase II en los EE.UU. en la que se enroló a 255 participantes diagnosticados en forma temprana con Alzheimer, lo que no dio los frutos esperados.
Al mismo tiempo, entre julio de 2018 y el mismo mes de 2020 se realizó un trabajo con la misma droga, pero esta vez centrado en el X Frágil en el Centro Médico de la Universidad de Rush, en Chicago, partiendo desde cero.
La idea fue de Mark Gurney, director ejecutivo de Tetra, quien se puso en contacto con FRAXA, una fundación estadounidense que desde 1993 financia investigaciones sobre el síndrome, así como aporta becas para investigadores con el objetivo de hallar tratamientos que mejoren la calidad de vida de aquellos afectados, que proveyó los fondos.
El equipo estuvo bajo la dirección de la doctora Elizabeth Berry-Kravis, neuróloga pediátrica del mencionado Centro Médico, y consistió en reclutar 30 pacientes varones, comprendidos entre las edades de 18 y 41 años, a la mitad de quienes se les suministró, en una primera etapa, dos dosis diarias de BPN14770 de 25 mg durante 12 semanas, mientras que a los restantes se los proveyó con placebo. Luego se invirtieron los roles: los que obtuvieron placebo recibieron el fármaco en igual dosis, y a los que tomaron el medicamento, ahora les tocó el elemento inerte. Según consta en el artículo publicado en la revista científica Nature Medicine (“Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial”), los eventos adversos atribuibles a la droga fueron menores y no difirieron significativamente entre los que efectivamente fueron medicados y los que no. Por ejemplo, 11 de los 30 los sufrieron entre los primeros (36,7%), mientras que lo mismo ocurrió con 8 de los controles (26,7%). Los efectos indeseados más comunes fueron vómitos en 3 pacientes que tomaron BPN14770 (10%) y 2 quienes no (6,7%).
Los sujetos fueron sometidos a análisis clínicos presenciales en las semanas 2, 6 y 12 en cada etapa, y también se les realizaron evaluaciones cognitivas y comportamentales a las semanas 6 y 12.
Los resultados obtenidos fueron auspiciosos, ya que los 30 pacientes, tras recibir el tratamiento de referencia, mostraron mejoras ante la aplicación de tests que midieron el reconocimiento de lectura oral, el vocabulario de imágenes y la cognición compuesta cristalizada, que es aquella que comprende el conjunto de capacidades, estrategias y conocimientos que constituyen el grado de desarrollo cognitivo logrado mediante la historia de aprendizaje de una persona, así como también se complementó con la observación de los convivientes de los pacientes. Las áreas más significativas en que se produjo esa mejora fueron en el funcionamiento diario y el aumento en 10 puntos del coeficiente intelectual de los involucrados, lo que se observó sobre todo en lo referente al lenguaje.
El propio Gurney explica que esa decena de puntos no parece algo espectacular, pero implica que, por ejemplo, aquella persona que tenía un cociente de 40 y vivía con sus padres o institucionalizado, necesitando ayuda para llevar a cabo muchas de las tareas más sencillas, al llegar a 50 puede ampliar su autonomía, por ejemplo, viajando por su cuenta, manteniendo un trabajo con una asistencia simple y pudiendo desempeñar la mayor parte de las actividades comunes sin asistencia, entre otros beneficios.
Los investigadores destacan que la droga experimental promovió la maduración de la conexión entre las neuronas, lo que se halla afectado en X Frágil y se cree que en trabajos posteriores podría demostrarse su utilidad para tratar también algunos tipos de demencia, ciertas discapacidad del aprendizaje, a algunas del desarrollo y hasta podría tener efecto sobre la esquizofrenia.
Básicamente, lo que hace esta nueva droga es inhibir una enzima, la PDE4D, lo que permite que otra sustancia denominada cAMP realice su cometido, que es permitir los procesos cognitivos, además de proteger a las neuronas.
Como conclusión
No es la primera vez que el desarrollo de una droga aporta una luz de esperanza para paliar los síntomas del X Frágil. Los propios investigadores del BPM14770 son cautos y declaran que, aunque muy auspiciosos, estos resultados no son definitivos, sino que se necesita de nuevos trabajos que incluyan un número de participantes significativamente mayor y de un espectro más amplio en cuanto a los síntomas y a su intensidad.
Recuerdan que en los últimos siete años aparecieron drogas casi milagrosas que hasta revertían muchos de los efectos en animales de laboratorio, pero que no produjeron los mismos beneficios cuando se las aplicó a seres humanos y no quieren alentar faltas expectativas.
Como ejemplo, vuelve a la memoria, entre otros, el X Trocomir, un fármaco que llevó 19 años de trabajo a su principal investigadora, la Dra. Yolanda de Diego-Otero, desarrollado por la Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental del Hospital Regional de Málaga, el que apareció como la gran novedad al respecto allá por 2017 y que incluso logró el estatus de medicamento huérfano (medicamentos que no son de uso masivo, y que no son producidos regularmente por la industria farmacéutica por razones financieras, ya que van destinados a un reducido grupo de pacientes, y que, sin embargo, responden a necesidades de salud pública) por la Agencia Europea de Medicamentos y del que no se volvió a oír desde entonces hasta el presente.
Por todo esto es necesario ser pacientes y esperar que las promesas se transformen en realidad, lo que lleva un tiempo mucho más largo del que quisieran las personas afectadas. Pero, de mínima, la buena noticia es que se sigue intentando y que quizás aquello de lo que no se tuvo noticias durante varios años regrese y cumpla, concretando la esperanza.
Para consulta:
– https://www.infobae.com/america/ciencia-america/2021/04/30/un-farmaco-experimental-para-alzheimer-podria-mejorar-la-cognicion-en-personas-con-sindrome-de-x-fragil/
– http://news-courier.com/cell-science/news/experimental-treatment-boosts-cognitive-function-in-fragile-x-syndrome-348332
– https://www.nature.com/articles/s41591-021-01321-w
– https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03569631
– https://www.alzforum.org/therapeutics/bpn14770
– https://medlineplus.gov/spanish/fragilexsyndrome.html
– http://www.xfragil.net/x-fragil/
– https://www.shionogi.com/global/en/news/2020/11/e-201102-2.html
– https://www.fraxa.org/tag/bpn14770/
– https://www.redaccionmedica.com/ultimas-noticias-sanidad/investigadores-descubren-un-nuevo-farmaco-que-podria-proteger-contra-la-perdida-de-memoria-en-el-alzheimer
– https://www.rals.org.ar/medicamento-combate-los-sintomas-de-x-fragil/
