Enfermedad rara
Esta condición descubierta por la pediatra y cardióloga estadounidense Jacqueline Ann Noonan (1928-2020) en 1962, reconocida por ser una de las referentes mundiales en la medicina cardiológica infantil moderna, afecta, según el portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos Orphanet, a 1 a 5 de cada 10.000 nacidos vivos (otras fuentes indican un número mayor), sin diferencias de género ni étnicas.
Que sea congénita quiere decir que está presente ya en el momento del nacimiento. Aunque mayoritariamente se produce por herencia parental, también hay ocasiones en que aparece sin que existan antecedentes familiares al respecto.
Causas
Según la literatura científica, existe un número variable de genes cuya mutación causa el Síndrome de Noonan (SN), ya que las investigaciones hacen nuevos descubrimientos al respecto.
Los más frecuentes son PTPN11, alojado en el cromosoma 12, al que se considera como causante del 50% de los casos, con un rol importante en el crecimiento, la división, la especialización, la migración y la autodestrucción de las células, por lo cual es central en el desarrollo del corazón, la sangre, los huesos y el de diferentes tejidos; al que sigue SOS1 (13%), que se ubica en el cromosoma 2, con funciones similares al anterior. El tercero en importancia es RAF1 (5%), el que se encuentra en el cromosoma 3, el cuarto se denomina KRAS (algo menos del 5%), que forma parte del cromosoma 12, mientras que una serie de otros genes (al menos otros diez) tienen una responsabilidad menor al 1%. Un dato importante es que las alteraciones de los mismos son una fuente conocida de oncogénesis.
La cuenta para llegar al 100% se completa con casos con causa desconocida.
El mecanismo que subyace para que se produzca el síndrome es que los cambios en estas unidades funcionales para la transmisión de los caracteres hereditarios hace que ciertas proteínas involucradas en el crecimiento y el desarrollo se vuelvan hiperactivas, lo cual altera el proceso, produciendo diversas consecuencias.
Padre o madre pueden aportar el gen mutado. Cuando predomina sobre el sano que porta el otro progenitor para producir el SN, esto se conoce bajo el nombre de herencia autosómica dominante. De acuerdo con ello, como se sabe que de las dos copias de un gen recibidas solamente se activa una, existe un 50% de probabilidad de que se pase a la descendencia el que presenta cambios y otro tanto de que ocurra lo contrario.
Como ya se afirmó, si bien la gran mayoría de los casos son producto de la herencia, en otros las disrupciones se producen de novo, es decir, sin alteraciones previas legadas. Se desconoce por qué ocurre así.
Amplia y variada sintomatología
Los grados de afectación, así como los síntomas portados, varían de persona a persona, como ocurre en todas las patologías, incluidas las más corrientes.
De leves a graves, se cree que los diferentes síntomas presentes en cada paciente podrían estar relacionados con los genes que producen el síndrome, lo que implica distintas partes. Los signos más característicos son:
– Los rasgos faciales. Se trata de una de las características principales por las cuales se sospecha la existencia del Síndrome de Noonan, las cuales se aprecian con mayor nitidez en bebés y en niños de corta edad, pero que cambian con la edad, haciendo más dificultosa la detección más tardía. En esos primeros tiempos, parecen toscos, pero se suavizan con el tiempo, aunque puede persistir la falta de expresión.
Los ojos suelen estar muy separados, con una inclinación hacia abajo y los párpados aparecen caídos, mientras que las orejas tienen una inserción baja y se encuentran inclinadas hacia atrás. La nariz se muestra hundida en su parte superior, tiene una base amplia y la punta redondeada. Por su parte, el espacio entre la boca y la nariz presenta un surco profundo, al tiempo que el labio superior posee picos pronunciados en sus extremos. Los dientes pueden estar torcidos y no son raros los casos en que el paladar se encuentra notablemente arqueado, al tiempo que es posible que la mandíbula inferior sea pequeña. Con la mayor edad, el sector comprendido por los bordes de la nariz y las comisuras de la boca desarrolla estrías profundas.
– La cabeza puede ser grande, con una frente amplia y con el nacimiento de la parte posterior del cabello más baja que lo usual.
– Enfermedad cardíaca. Mientras que algunos nacen con problemas, otros pueden desarrollarlos más tardíamente.
La válvula pulmonar es una capa de tejido que separa la parte inferior del ventrículo derecho de la arteria que lleva la sangre a los pulmones. La estenosis (estrechamiento) de este paso provoca un mayor esfuerzo de bombeo, que puede derivar en un soplo cardíaco, cansancio, falta de aire al realizar alguna actividad, dolor en el pecho, desmayos y más. Se trata del problema cardíaco más frecuente en estos pacientes, pudiendo tener consecuencias de leves a graves, y es posible que se presente en solitario o con otros.
En algunos portadores puede producirse una miocardiopatía hipertrófica, que implica un engrosamiento de este músculo que lleva a dolor en el pecho, soplo, desmayo al realizar actividades físicas, palpitaciones, latidos rápidos y falta de aire.
A su vez, el corazón tiene problemas estructurales en algunos pacientes, como orificios en las paredes que separan los ventrículos y también el estrechamiento de la aorta, que transporta la sangre desde el corazón al resto del cuerpo. La mayor parte de estas personas tiene problemas de arritmia, con o sin problemas estructurales, que pueden ser leves o tener consecuencias importantes.
– Crecimiento. Se observa que muchos de los niños no siguen un ritmo de desarrollo normal, por más que al nacer tengan un peso adecuado. En ello pueden incidir los trastornos de alimentación y los niveles de la hormona de crecimiento bajos, lo que lleva también a una demora en el estirón usual de la adolescencia, ya que los huesos no alcanzan la densidad y la fortaleza máxima hasta más adelante. Como consecuencia, muchas de estas personas suelen tener baja estatura, aunque no todas (50 al 70%).
– Músculos y huesos. Entre los problemas más comunes se halla que el esternón y las costillas pueden mostrarse deprimidos o sobresalientes, los pezones están muy separados, el cuello es corto, a menudo con pliegues de piel excedentes, y también la desviación de la columna vertebral (escoliosis).
– Aprendizaje. Por más que en la mayor parte de los casos el síndrome no afecta la inteligencia, sin embargo algunos individuos presentan problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual leve (25%), por lo que muy raramente pueden necesitar de educación especial. Tampoco preponderan los inconvenientes mentales, de comportamiento y emocionales y cuando se verifican, los mismos son calificados como de escasa entidad. Lo que tiene cierta incidencia en la capacidad para aprender son las dificultades de audición y de visión.
– Audición. Se ha constatado que algunos sujetos poseen una estructura atípica del oído interno, mientras que en otros la capacidad auditiva se encuentra disminuida por problemas referidos a factores nerviosos.
– Vista. La bizquera o estrabismo es una de las afecciones principales, pero también la refracción es posible que se encuentre alterada, por lo cual la córnea o el cristalino presentan modificaciones que hacen que la visión general sea borrosa o esté distorsionada o que resulte difícil ver de cerca o de lejos. Los movimientos involuntarios rápidos de los ojos (nistagmo) son frecuentes, así como existe una cierta tendencia a padecer de cataratas.
– Sangrado. Como consecuencia de que algunas personas con Síndrome de Noonan tienen problemas de coagulación y/o niveles bajos de las proteínas necesarias para ello, suelen presentar cuadros hemorrágicos y moretones.
– Trastornos linfáticos. La función de este sistema es drenar los excesos de líquido en el cuerpo y ayuda a combatir las infecciones. En aquellos con SN su funcionamiento es problemático. Pueden aparecer disfunciones con el nacimiento o a cualquier otra edad. Si bien los fluidos tienden a acumularse en cualquier parte del cuerpo o distribuirse en varios lugares, las zonas más habituales de concentración se registran en las manos, los pies y el cuello, lo que es factible que cause dolor, picazón, hinchazón, infecciones en la piel, entre otros inconvenientes.
– Genitourinarios. El 10% de los pacientes muestra problemas renales como doble sistema colector, riñón único, estenosis pieloureteral (estrechamiento del uréter que provoca dificultades en el vaciamiento de la orina) y dilatación de la pelvis renal, una especie de embudo en la parte central donde se acumula el líquido, también llamada hidronefrosis. A su vez, estas personas tienden a desarrollar infecciones en la vía urinaria.
Es frecuente que se atrase la pubertad en ambos sexos.
En los varones resulta muy habitual que tengan testículos no descendidos, lo que redunda en que su fertilidad no sea la esperada. En la mayor parte de las mujeres, su capacidad para engendrar no se encuentra comprometida.
– Piel. Además de ser susceptibles a las infecciones, pueden presentarse distintas patologías que alteren el color y la textura de la piel, así como el cabello puede ser áspero o escaso.
Otros signos que se observan incluyen articulaciones muy flexibles, aumento de tamaño en hígado y bazo, malformación de Arnold-Chiari de tipo I (parte del cerebelo desciende de la base del cerebro al conducto raquídeo), problemas de habla y alimentación en niños por debilidad de músculos de la boca, mayor tendencia a padecer cáncer y más.
¿Cómo se diagnostica?
Además de las sospechas derivadas de los signos que llevan a la consulta, el profesional interviniente realiza un examen clínico completo, lo que se complementa con información sobre el desarrollo del niño.
Una vez determinado que el paciente porta el Síndrome de Noonan, resulta corriente que se busque cuáles son los demás síntomas presentes en el caso y el grado de compromiso, lo que también consolida la diagnosis.
Para ello se recurre a diferentes estudios, entre otros a ecocardiografías, técnicas de evaluación oftalmológica, ultrasonido renal, estudios sobre coagulación, diferentes procedimientos de imágenes para establecer la afectación ósea, etc.
Se aconseja realizar un diagnóstico diferencial, ya que existen otras formas patológicas que tienen manifestaciones similares a las del SN, sobre todo aquellas que producen problemas cardíacos congénitos, retrasos en el desarrollo y baja estatura.
Entre otros, hay que descartar el Síndrome de Turner (al Noonan suele llamárselo falso Turner), que solamente se produce en mujeres y, mientras este presenta problemas en el cromosoma X, el de Noonan carece de ellos y además también afecta a varones, entre otras diferencias a veces sutiles.
También es necesario constatar que no se trate del Síndrome Cardio Facio Cutáneo, otra enfermedad rara que se diferencia del SN porque presenta manifestaciones neurológicas (hipotonía y crisis epilépticas) y discapacidad intelectual en todos los casos, entre otras distinciones.
Otras afecciones que pueden llevar a confusión son el Síndrome de Costello (las diferencias más consistentes son la laxitud articular y el desarrollo de tumores), la Neurofibromatosis tipo 1 (tumoración en capas superior e inferior de la piel y en los nervios del cerebro y en los de la médula espinal) y el denominado Síndrome de Noonan con Lentiginosis, antes denominado Síndrome de Leopard, trastorno muy poco común, que recibe su nombre de la aparición de manchas de color café y negro en todo el cuerpo, pero principalmente en el cuello y en la parte superior del pecho.
Tratamiento
No existe cura ni un abordaje terapéutico propio para este síndrome, sino que se tratan sus síntomas, por lo que corrientemente han de intervenir especialistas de distintos rubros, ya que, como se vio, las posibles derivaciones son muchas y, aunque de diferente entidad, suponen la necesidad de por lo menos reducir su intensidad para mejorar la calidad de vida del paciente. Tampoco hay forma de prevenirlo, ni existen pruebas prenatales propias que sean capaces de preanunciar su presencia, salvo la biopsia de vellosidad corial o amniocentesis, lo que puede efectuarse cuando alguno de los padres sea portador.
En lo que respecta a los problemas de crecimiento, sobre todo en aquellos niños en los cuales el mismo se muestra seriamente reducido, se han logrado mejoras importantes en algunos sujetos recurriendo a la hormona del crecimiento, procedimiento que se inicia a los 4 o 5 años y que abarca todo el tiempo en que el proceso se desarrolla. El medicamento que más se utiliza es la somatropina, que tiene un costo alto que lo pone fuera del alcance de la mayoría de las personas.
Los testículos sin descender pueden acomodarse a través de la cirugía, mientras que otro tanto pueden requerir algunos de los problemas cardíacos, así como otros pueden controlarse recurriendo a distintos fármacos.
En general, con el tratamiento adecuado, las personas portadoras del Síndrome de Noonan pueden desarrollar una vida normal, sin limitaciones temporales. En caso contrario, sus consecuencias pueden acortar la expectativa vital.
Corolario
Las enfermedades poco frecuentes, de las que este síndrome forma parte, son aquellas que individualmente involucran a un número relativamente pequeño de sujetos, aunque, al ser algo más de 6.000 (según la Organización Mundial de la Salud), afectan a una cantidad importante de personas. En Argentina se estima que 3,6 millones de personas portan alguna. Es por ello que en muchas de ellas no existen demasiadas posibilidades de cura ni medicamentos específicos, mientras que la mayor parte de las investigaciones se realizan con apoyo o en instalaciones de los distintos niveles del Estado, ya que sus posibilidades comerciales no son apetecibles para la industria privada, y cuando ello sucede, los precios de sus fármacos tienden a ser siderales.
Otro aspecto importante es que en el SN, como en cualquier otra condición, las intervenciones tempranas brindan mejores perspectivas que las más tardías. Teniendo en cuenta que en esta clase de enfermedades el promedio de tiempo para arribar a un diagnóstico preciso es diez años para la Argentina, más allá del listado existente (https://www.argentina.gob.ar/salud/pocofrecuentes/listado), es deseable que se implementen sistemas de información para que los profesionales puedan acceder a la identificación de síntomas y procedimientos terapéuticos que reduzcan los tiempos de detección, ya que se reporta que el 35% de estos pacientes no recibe apoyo o tratamiento, lo que deriva en que en el 31% se agravan sus consecuencias, mientras que un 23% recibe intervenciones que no son adecuadas a su patología.
Más allá de las múltiples intervenciones que se requieran, generalmente las personas con Síndrome de Noonan pueden desarrollar una vida con pocas limitaciones.
