El síndrome
El SR debe su nombre al médico austríaco Andreas Rett, quien publicó hacia 1966 un artículo en el cual describía el cuadro completo, aunque su aceptación como entidad distinta de las demás data de 1983, cuando una segunda publicación confirmó el hallazgo primitivo.
Se lo caracteriza como un trastorno del desarrollo neurológico infantil que perturba varias áreas que afectan la evolución y causan diversos problemas, como la pérdida de habilidades adquiridas (ante un comienzo de desarrollo que se presenta como normal), movimientos compulsivos, discapacidad mental, problemas respiratorios, escoliosis, manifestaciones conductuales inadecuadas, problemas de aprendizaje, distonía y muchos otros.
Es una enfermedad genética, debida a una mutación usualmente espontánea (se estima que el 99% de los casos se debe a alteraciones azarosas, contra apenas un 1% que se produce por transmisión parental) de un gen ubicado en el cromosoma X denominado MECP2, que genera una proteína identificada como proteína metilo citosina de enlace 2 (MeC-P2), cuya función es la de actuar como interruptor (junto con otras muchas) para que los genes liberen o restrinjan la producción de diversas sustancias, según las instrucciones que portan. Como el gen de referencia está alterado, la proteína que maneja resulta escasa, por lo que se producen los síntomas típicos del síndrome.
Entre el 70 y el 80% de las personas diagnosticadas con SR se ha probado que lo están basadas en la evidencia de la disfunción apuntada obtenida a través de estudios genéticos. El resto de los casos se sospecha que pueden deberse a mutaciones diferentes en el mismo gen o que, incluso, es posible que se produzcan por disrupciones en otros genes que todavía no se han detectado.
Se señala que el síndrome de Rett suele desarrollarse en cuatro etapas, que son las siguientes:
– Etapa I: Se denomina de inicio prematuro, puesto que comienza normalmente entre los 6 y 18 meses de edad. No siempre se detecta, ya que los síntomas están poco marcados y, al resultar tan sutiles, escapan a la observación de padres y médicos.
Los signos que se aprecian son: menor contacto visual del que el niño tenía, disminución en el interés por los juguetes, retrasos en la motricidad (sentarse o gatear, por ejemplo), leves movimientos estereotipados de las manos y poco significativo retraso en el crecimiento de la cabeza. Típicamente, la etapa dura unos meses, pero puede alcanzar un año.
– Etapa II: También conocida como de destrucción acelerada, puesto que ahora sí se observa un deterioro más pronunciado de las habilidades ya adquiridas y los síntomas resultan mucho más patentes. Los cambios pueden resultar muy rápidos o algo más graduales. Se produce entre el primer y cuarto año de edad y su desarrollo suele abarcar semanas y hasta meses.
Entre ellos, los más evidentes son la pérdida de la movilidad voluntaria de la mano y del habla.
Respecto de las manos, comienzan los movimientos típicos, que pueden ser de estrujamiento, temblores, “lavado”, aplauso involuntario, llevarse las manos a la boca reiteradamente, entre otros. Aparecen con cierta frecuencia problemas respiratorios (apneas o hiperventilación, aunque usualmente no durante el sueño).
También es posible la aparición de algunos signos con características autísticas, tales como la pérdida de la interacción social y de la comunicación.
Con menos frecuencia se reportan irregularidad en el dormir, así como irritabilidad, al tiempo que las dificultades en la marcha y otros movimientos se patentizan; otro tanto ocurre con la menor dimensión de la cabeza.
– La etapa III, o de estabilización, o pseudo estacionaria comienza entre los 2 y los 10 años, se caracteriza por la apraxia, esto es, la dificultad marcada de llevar a cabo movimientos o tareas, lo que compromete la motricidad general. También suelen aparecer las convulsiones.
Pese a ello, es posible que se manifiesten mejoras en algunos aspectos, tales como la irritabilidad, la sintomatología similar al Autismo, la atención, etc. Buena parte de las niñas diagnosticadas con SR pueden permanecer durante años en esta etapa.
– La final, esto es, la IV, se conoce con el nombre de deterioro motor tardío. Sus rasgos más prominentes son: debilidad muscular, rigidez, espasticidad, distonía y escoliosis (frecuentemente muy marcada). La magnitud del perjuicio es tal que en algunos casos hasta es posible que se pierda la capacidad de caminar en aquellas personas que todavía podían hacerlo por sus propios medios.
A su vez, algunas otras capacidades son susceptibles de mejorar, tales como las ligadas a la sociabilidad y algunos de los movimientos estereotipados, que tienden a atenuarse.
La detección del Síndrome se efectúa por medio del examen clínico, al comprobar la existencia de los diferentes síntomas que conforman su cuadro, lo que puede confirmarse haciendo un estudio genético en busca de la mutación del gen MECP2, el que, de acuerdo con el conocimiento actual, es capaz de detectar el 80% de los casos.
Es para destacar que existe alrededor de un 15% de personas de las que se sospecha que pueden portar el Síndrome, pero que no satisfacen los criterios diagnósticos o no presentan la mutación típica. A estos casos se los denomina como “Rett atípicos”.
Sean de una u otra clase, el tratamiento no implica la cura, sino que se trata de aliviar los efectos de los síntomas. También hay que tener en cuenta que hay cierta variabilidad en la intensidad de ellos, así como en cuáles se manifiestan en cada individuo. Por ello, algunos requerirán medicamentos para tratar los problemas respiratorios, otros los requerirán para el espasticismo, para los problemas de conducta, etc. (también los habrá que requieran de dos o más), así como, en general, será pertinente recurrir a distintos tipos de terapias físicas que ayuden a conservar y/o mejorar la capacidad motriz, al tiempo que diferentes dolencias, como la escoliosis o la osteoporosis, por ejemplo, concitarán la recurrencia a distintas especialidades médicas y paramédicas.
Al ser mayoritariamente aleatorio, no es posible prevenir su aparición.
Respecto de la sobrevida, se carece de precisiones, pero se considera que ella alcanza a los 40/50 años.
Un dato importante es que se trata de una enfermedad rara, ya que las estimaciones indican que su incidencia ronda entre 1 en 10.000 a 1 en 23.000 nacidos vivos, rango amplio que da cuenta de la carencia de estadísticas confiables.
Durante cierto tiempo se creyó que solamente las mujeres podían ser portadoras del SR, ya que los varones no podrían sobrevivir con la mutación. Distintos trabajos de investigación y la casuística han demostrado que si bien es una afección abrumadoramente femenina, también los varones pueden portarlo.
El síndrome en los varones
En el sexo masculino, la portación del Síndrome de Rett es, efectivamente, mortal en la mayor parte de los casos antes de nacer o muchos de ellos fallecen antes del año de vida. Pero se han detectado varios en los que ello no ha ocurrido.
Se sabe que las mujeres poseen dos cromosomas sexuales, un par X. Los varones, en cambio, se definen, desde este punto de vista, como XY. De ello se desprende que en estos últimos la situación respecto del SR es mucho más complicada.
En efecto, unas y otros poseemos 22 pares de cromosomas, más el sexual. El las 22 parejas, aleatoriamente funcionan sola y aleatoriamente un gen o el otro en cada una de las células, nunca ambos a la vez. Es decir que mientras uno se expresa, el otro se silencia.
El cromosoma 23 en las mujeres funciona de la misma manera: los genes de uno u otro X son los que predominan, por lo que es usual que algunas células porten la mutación del gen MECP2, mientras que otras no.
Resulta casi obvio destacar que la gravedad y variedad de los síntomas se corresponde con el mayor o menor número de células alcanzadas por la alteración, a tal extremo que mientras existen mujeres con alto grado de compromiso, hay otras que resultan ser portadoras asintomáticas (lo que implica un riesgo de transmisión a su descendencia menor que el 1%).
Por el contrario, los varones, al tener una sola copia del X, muy raramente (hay casos) se libran de tener el 100% de sus células sin la mutación.
Es por ello que la sintomatología presente en ellos tiende a aparecer más tempranamente y, además, ella suele ser notoriamente más marcada, con peor pronóstico.
Por otro lado, se desconoce la incidencia del Síndrome respecto de los varones, ya que si en las mujeres se trata de una enfermedad rara, en el sexo masculino lo es en forma extrema. Es por esta razón que no existen estudios a gran escala que den cuenta de cómo se desenvuelve, sino que, por su escasez, la literatura disponible se basa en la descripción más o menos aislada (uno, dos o pocos más sujetos) de pacientes detectados.
En uno de ellos, que da cuenta de la portación de síntomas atribuibles al SR en dos individuos, por ejemplo, se ha detectado que uno de ellos carece de la mutación en el gen típico y el segundo una más rara forma de mosaicismo asociado al Síndrome de Kinefelter (rara condición por la que se porta una trisomía en el cromosoma sexual del tipo XXY), en la cual algunas de las células “normales” muestran mutaciones Rett.
En un caso descripto en Australia, entre las consideraciones preliminares, se afirma que solamente para ese momento (2006) había detectados en el mundo 11 casos de varones, aunque luego se presentaron varios más. Y en el que se describe en la investigación, llevada a cabo por personal del Hospital Princesa Margarita australiano, se dio la extraña coincidencia de que el niño tenía una hermana mayor que también portaba el síndrome y que ambos lo habían heredado de la madre, portadora sana, lo que demuestra que si bien las estadísticas sirven para orientar políticas sanitarias, investigación y otras actividades a nivel macro, cada caso debe ser atendido en sus particularidades.
Las características principales que se desprenden de las descripciones disponibles de SR en varones son: encefalopatía neonatal, microcefalia en muchos de ellos, tonicidad muscular muy anormal, movimientos involuntarios evidentes aun a tierna edad, convulsiones de mucha severidad e irregularidades respiratorias, además de las demás características propias de la portación del Síndrome, todo ello en una progresión constate. Se señala que si la encefalopatía es muy marcada, raramente los portadores sobreviven más allá de los 2 años, desconociéndose la longevidad en los demás.
También se reporta que es muy frecuente que los varones afectados porten discapacidad intelectual con un rango que va desde moderada hasta severa y que algunos la cursen junto con psicosis maníaco-depresiva, Parkinson y otros problemas psíquicos; asimismo, es frecuente el macroorquidismo, la hipertonía muscular, la afectación de la vía piramidal y los reflejos exagerados.
En algunos otros varones se han observado problemas en el sueño, en la vejiga, respiratorios, escoliosis, osteoporosis y otros.
Uno de los trabajos más recientes, publicado el pasado 4 de octubre en la revista científica Cureus, describe la situación de un joven de 16 años, el que, pese a haber nacido en un parto sin complicaciones, mostró retrasos desde pequeño (recién caminó a los 18 meses y habló a los 2 años, por ejemplo). Los padres concurrieron a la consulta genética para obtener un diagnóstico final, manifestando que su hijo vivía en un constante nerviosismo, mostraba signos de inmadurez conductual, no miraba a los ojos durante las conversaciones y se mostraba agresivo. Asimismo, alrededor de los 3 años comenzó a mostrar temblores en el cuerpo, que se fueron intensificando con el tiempo, comprometiendo su motricidad (sobre todo la fina). Otro tanto ocurrió respecto de la agresividad, por lo que fue necesario medicarlo para que no arremetiera con sus compañeros en el colegio.
Más allá de la descripción del caso individual, que confirma que el sujeto en cuestión era un caso típico, la consideración de la literatura disponible lleva a los participantes a distinguir a los varones con afectación del gen MCP2 en cuatro grupos: 1) los raros que casan con la tipología típica; 2) aquellos que cursan con Kinefelter; 3) los que presentan mosaicismo (se desconoce cómo y por qué) y 4) quienes portan una encefalopatía severa, que, como ya se expresara, implica escasas probabilidades de sobrevida más allá de los 2 años.
Consideraciones finales
Raro en un síndrome muy raro, el Rett en varones existe, no es un problema genético exclusivo de las mujeres.
Aunque en la actualidad no hay cura disponible, sin embargo existen asociaciones que afirman que en un futuro no demasiado lejano se podrá revertir el desorden genético que lo causa. Para ello postulan cuatro vías de acción:
– La Terapia Génica, que consistiría en introducir copias saludables del gen en el organismo para compensar las mutaciones, que se cree que estará disponible para su testeo clínico en un par de años.
– Reactivación del gen es otra de las posibilidades. Consiste en reactivar en cada célula afectada la copia sana. Obviamente, esta posibilidad, en caso de concretarse, solamente estará disponible para las mujeres, que son quienes poseen las dos copias. Esta es mucho más remota, porque no se ha hallado todavía el método para realizarla.
– La modificación del ácido ribonucleico es otro camino posible, el que en la actualidad está siendo investigado profusamente. Consistiría en utilizar su papel preponderante en la transmisión de información para la producción de proteínas, alterándolo para que indique la producción de la proteína escasa.
– El suministro directo de la proteína es una posibilidad que se está estudiando, ya que existe una empresa de biotecnología que está desarrollando una forma de hacerlo, aunque todavía no termina de concretarse.
Es de esperar que la solución aparezca. Mientras tanto, habrá que seguir brindando toda la ayuda necesaria para que cada persona pueda lograr su máximo de bienestar.
Algunas fuentes:
– https://www.cureus.com/articles/15357-rett-syndrome-in-males-a-case-report-and-review-of-literature
– https://www.brainanddevelopment.com/article/S0387-7604(05)00132-4/fulltext
– https://www.rettsyndrome.org/file/boys-with-mecp2/Males-with-MECP2-Whole-Paper-PDF.pdf
– https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2597995/
– http://fundacionintegrar.blogspot.com/2010/08/sindrome-de-rett-un-problema-genetico.html
– https://rarediseases.org/rare-diseases/rett-syndrome/
https://www.sciencedaily.com/releases/2006/08/060812090802.htm
– https://reverserett.org/the-boys-of-rett/
– https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11392517
– https://www.news-medical.net/news/2006/08/08/33/Spanish.aspx
