Un poco de historia
Nada sale de la nada. Por lo menos ello es así en el dominio de la ciencia. Los descubrimientos científicos, al menos en la inmensa mayoría de los casos, no provienen de la iluminación de un individuo, sino que son el desenlace de complejos procesos colectivos voluntarios o azarosos, una especie de evolución en el tiempo que implica a hallazgos previos que el genio o el ingenio usualmente de grupos de personas logran plasmar en un postulado más avanzado o en un objeto, procedimiento o intervención que resulta útil en su campo de referencia.
Tal es el caso del óxido nítrico, el cual parece tener incidencia respecto de la causación de al menos parte de la larga lista de condiciones que hacen que el autismo se considere un espectro.
Esta sustancia no es algo raro que viene desde fuera y que impacta nuestro equilibrio biológico, sino que se trata de un gas incoloro soluble en agua del tamaño de una molécula de reducidas dimensiones que se encuentra en pequeñas cantidades en las células de los mamíferos, especie de animales vertebrados de los cuales formamos parte.
Como ocurre con tantos otros elementos que regulan las distintas funciones celulares de nuestro organismo, este gas no cumple un solo cometido, sino que interviene en un buen número de ellas, muchas de las cuales se cumplen mediante la interacción con otras sustancias, en un intrincado balance que se sospecha, pero que, al menos en el estado de la ciencia biológica actual, no termina de dilucidarse.
Entre las funciones que se sabe que cumple el óxido nítrico se halla la regulación del flujo sanguíneo, del crecimiento y la reproducción neuronal (incluido el desarrollo del cerebro desde sus comienzos), del metabolismo, así como regula la supervivencia de las neuronas, entre otras, pero las que tendrían influencia más directa respecto de los TEA es que se trata de un importante neurotransmisor (permite la comunicación entre diferentes células) y regulador de la actividad sináptica, también es central su rol en el tráfico vesicular, lo que importa la capacidad de transportar distintas moléculas entre las células, dado que tiene la capacidad de atravesar las barreras de la que otros portadores carecen, remodela las membranas celulares y ayuda a los organelos u orgánulos (pequeñas estructuras subcelulares que cumplen diferentes funciones dentro de la célula) para que cumplan con sus misiones respectivas.
La sospecha de que este gas tiene influencia sobre la producción de autismo viene de bastante tiempo atrás.
Uno de los primeros intentos consistentes en tratar de hallar la relación fue “High nitric oxide production in autistic disorder: a possible role for interferon-?” (“Alto nivel de producción de óxido nítrico en trastorno autista: un posible rol del interferón-?”), publicado en Biological Psychiatry el 15 de febrero de 2004.
En este breve artículo se referencia un trabajo de investigación realizado por profesionales de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana que reunió a 29 niños diagnosticados con autismo con una edad promedio de 6,1 años y a otros 27 sin tal condición, con igual rango etario y proporción en cuanto al género, que funcionaron como grupo de control.
El objetivo del estudio fue establecer una correlación entre altos niveles de este óxido y las citoquinas capaces de producirlo (entre otras, las denominadas interferón gamma), cuestión que se sospechaba, pero que hasta ese momento carecía de verificación científica.
Se tomaron muestras de plasma de los sujetos intervinientes, constatándose que los niveles de este óxido en diferentes formas eran significativamente mayores en los niños diagnosticados que en los de control, mientras que las citoquinas no mostraron diferencias entre unos y otros, excepto en el interferón, por lo cual, aunque este trabajo no logró despejar la duda, sí contribuyó a aumentar la sospecha.
En el número de julio de 2020 de la revista Redox Biology apareció la comunicación denominada “The role of nitric oxide in brain disorders: autism spectrum disorder and other psychiatric, neurological, and neurodegenerative disorders” (“El papel del óxido nítrico en los trastornos mentales: trastornos del espectro autista y otros trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos”), elaborada por investigadores pertenecientes al Instituto para la Investigación de Medicamentos de la Escuela de Farmacia, Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea de Jerusalem.
En la misma se refiere que hasta esa fecha se habían producido un buen número de estudios que daban cuenta del estrés que producían los niveles excesivos del óxido nítrico y de la cisteína en el sistema nervioso, lo que contribuye a distintas neuropatías.
La conclusión a la que llegan estos científicos es que la regulación de la producción del óxido en cuestión a través de medicación, sea por aumento o inhibición de su expresión, sería un potencial y promisorio campo de estudio para el tratamiento de diversos trastornos mentales, entre otros, del autismo.
A su vez, el 17 de julio de 2022 apareció otro artículo en Expert Opinion on Therapeutic Targets que presentaron investigadores provenientes del Laboratorio de Investigación Farmacológica del Instituto Universitario de Ciencias Farmacéuticas del Centro UGC de Estudios Avanzados perteneciente a la Universidad Panjab de la India, el cual fue nominado como “Nitric oxide pathway as a plausible therapeutic target in autism spectrum disorder” (“Ruta del óxido nítrico como un posible objetivo terapéutico en el trastorno del espectro autista”).
En esta crónica científica se vuelven a destacar las propiedades del gas que nos ocupa como agente de trastornos del neurodesarrollo, señalando que la patogénesis de los TEA se debe a una serie de procesos biológicos inducidos por la neurotoxicidad del óxido nítrico, entre otras causas posibles. Los excesos de esta sustancia fruto de agentes tóxicos conducirían a la formación de nitrógenos reactivos junto con disfunciones de distinta clase, extrés oxidativo, neuroinflamación, entre otros problemas, consecuencias que incidirían en las complicaciones de las conductas observadas en las personas diagnosticadas.
El trabajo consistió en un metaestudio de la literatura disponible en distintas bases de datos prestigiosas de diferentes partes del mundo, abarcando el período de 1966 a 2021.
La conclusión a la que llegan es que, nuevamente, aunque no existe evidencia incontrastable acerca del papel que cumple el óxido nítrico en la portación del autismo y la posibilidad de mejorar diversos aspectos de sus síntomas conductuales regulando su expresión en el cuerpo humano, confirman la existencia de una fuerte sospecha en ese sentido, mientras que los participantes en la investigación abogan por que se realicen las experiencias preclínicas y clínicas necesarias para terminar de constatar que este gas tiene un papel fundamental al menos en algunas de las múltiples formas que presentan los TEA.
Varios pasos hacia adelante
Recientemente se difundió la existencia de un nuevo estudio que reabrió las expectativas acerca del óxido nítrico. En realidad, el artículo no es tan nuevo, ya que su publicación se produjo el 30 de mayo del año pasado y se verificó en el portal científico de Advance Science con el título de “The NO answer for autism spectrum disorder” (“La respuesta del óxido nítrico para el trastorno del espectro autista”). El trabajo realizado por investigadores de la Universidad Hebrea de Jersulalem y de la Universidad de Haifa, ambas israelíes, resulta ser un significativo avance en esta línea de investigación.
El escrito en cuestión comienza indicando que se ha hallado que las mutaciones en algunos genes se asocian con los casos de autismo y que también se ha reportado evidencia de que se hallaron altos niveles de óxido nítrico en animales de laboratorio a los cuales se les creó tal condición, cuestión que fue tomada como objeto de estudio por el conjunto de científicos participantes.
En este sentido, establecieron que los mecanismos a nivel molecular subyacentes a la patología de los trastornos del espectro autista permanecían mayormente desconocidos, cuestión que los descubrimientos que estos investigadores hicieron muestran cómo serían y asimismo remarcan la importancia de los que se producen a nivel de las moléculas, de las células y del comportamiento para desencadenar estos trastornos.
Señalan que la anormal sinaptogénesis, es decir, la generación de conexiones entre células, es una clave relevante de la patología autista, ello debido a que, entre otras cosas, la sobreexpresión del óxido produce una reducción en el número de dendritas, esas pequeñas prolongaciones membranosas con forma de ramas o hilos que salen del cuerpo de las neuronas y que son las que permiten que fluya la comunicación de unas hacia otras. Uno de los biomarcadores de esta producción de sinapsis es una proteína que recibe el nombre de Syp (abreviatura del nombre completo en idioma inglés de sinaptofisina), regulada por el gen homónimo que se ubica en el brazo corto del cromosoma X, la cual tiene una tendencia a producir estrés nitrosativo que conduce a efectos nocivos. Precisamente el óxido nítrico es el que controla su cantidad. Los investigadores se preguntaron si ello se trata de una de las fuentes principales para provocar síntomas de autismo.
El trabajo de estos científicos se desarrolló en tres etapas de investigación:
En la primera de ellas se tomaron dos modelos diferentes de animales de laboratorio con TEA inducido, unos con mutación del gen SHANK3 (comosoma 22) y otros con cambios en el denominado CNTNAP2 (cromosoma 7), puesto que se ha comprobado que las alteraciones en ambos tienen como consecuencia altamente probable el autismo.
Los ratones fueron inyectados primeramente con una alta concentración del gas con el objeto de hacer más patentes sus síntomas, para luego revertir los efectos negativos con una sustancia química inhibidora de la producción del óxido nítrico. A medida que decrecía el nivel de dicha sustancia, hacían lo propio los signos de autismo en los animales. Mientras que no se reguló la cantidad de este gas, los especímenes mostraron poco interés en objetos nuevos puestos a su alcance, escasa interacción social y dieron muestra de ansiedad. Una vez que los niveles del mismo se restablecieron a cantidades normales, los ratones se mostraron más curiosos respecto de lo nuevo en su entorno, interactuaron más animadamente con sus congéneres y se encontraron mucho más relajados.
En base a las observaciones realizadas, los investigadores hipotetizaron que el exceso de óxido nítrico afecta en algunos casos la cantidad de ciertas proteínas celulares que son vitales para el desarrollo adecuado del cerebro, mientras que impediría la producción de otras, lo que sería causal de autismo.
La segunda etapa del trabajo consistió en cultivar células neuronales de ratones mutados y de otros sin la mutación para comparar los cambios que se producían. En aquellos cultivos de células alteradas se observó que las mismas producían altos niveles de óxido nítrico y otros cambios bioquímicos similares a los que se constataron en los animales manipulados previamente para observar los efectos del gas. A su vez, en aquellos grupos de neuronas provenientes de animales normales a los cuales se les incorporó esta sustancia también se produjeron efectos del mismo tenor.
La tercera instancia fue testear si lo mismo que ocurría respecto de las células de los ratones sucedía con las de las personas, para lo cual tomaron muestras de sangre de niños diagnosticados y midieron el nivel de las mismas proteínas en el plasma sanguíneo y las de un grupo de control. Las cantidades de las distintas proteínas diferían en más o en menos entre una y otra cohorte alejándose de lo considerado normal, como consecuencia del estrés por óxido nítrico existente en los portadores de autismo, en los cuales, además, se halló una sobrerrepresentación de los genes involucrados en el desarrollo de los TEA.
¿Cuáles son los posibles beneficios de esta investigación?
Uno de los problemas para la detección temprana de las distintas formas de autismo es la carencia de biomarcadores, es decir, de aquellas sustancias presentes en el cuerpo que son indicadoras de un estado biológico, cuya utilidad reside, además de descubrir una determinada condición incuso antes de que se presenten signos visibles de la misma, en brindar un diagnóstico objetivo, basado en pruebas concretas y no solamente en la observación clínica de los síntomas, buena parte de los cuales pueden compartirse entre distintas formas patológicas conduciendo a errores, además de variar sustancialmente de persona a persona.
En este sentido, la detección de este óxido podría ahorrar tiempo (cuanto antes, mejor perspectiva) y brindar seguridad en la tarea diagnóstica, evitando falsos positivos y también omisiones, sobre todo en los casos límite.
Por otra parte, la reversión de buena parte de las consecuencias del autismo por medio de la inoculación de fármacos que regulan la expresión de la sustancia estudiada verificada en animales de laboratorio abre la posibilidad de que no solamente se pueda atenuar el impacto de los síntomas en la vida de las personas sino su eliminación completa, lo cual introduce una perspectiva novedosa en lo atinente al tratamiento. Esto último se explica porque, al poder tener una evaluación concreta de cada individuo al cual se lo diagnostique, ello habilita a que se implementen estrategias ampliamente personalizadas y acotadas, con un mayor impacto en la calidad de vida de estas personas y en la de quienes las rodean.
Pero…
Si bien este trabajo y sus descubrimientos abren una nueva y promisoria perspectiva, como ocurre ordinariamente con las novedades, los propios autores del artículo indican que es necesario ampliar la investigación y llevarla a otros niveles, para constatar su eficacia con seres humanos reales y no solamente con animales de laboratorio y cultivos celulares.
Por otro lado, teniendo en cuenta que los genes sospechados de tener consecuencias autísticas pasan actualmente del centenar, otra incógnita a resolver es si ocurre lo mismo con aquellos diagnosticados con TEA que presentan mutaciones en otros, además de los dos que fueron objeto del estudio.
De todas maneras, esta línea de trabajo iniciada tiempo atrás parece ir muy bien encaminada. Habrá que esperar que nuevas investigaciones confirmen estos avances preliminares y aporten las vías de acción que tengan el impacto deseado en la clínica, más allá del laboratorio.
