¿De qué se trata?
Además de Epilepsia Catastrófica de la Infancia y Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia, este tipo epiléptico recibe el nombre de Síndrome de Dravet, como es costumbre, adoptando el de quien lo describiera por primera vez, en este caso la psiquiatra y epileptóloga francesa y antigua presidenta de la Liga Francesa contra la Epilepsia, Charlotte Dravet, quien lo reportara hacia 1978. A su vez, la Liga Internacional contra la Epilepsia lo incluyó en su catalogación de estos cuadros en 1989. Lo portan 1 de cada 16.000 nacidos, por lo que se lo incluye dentro de las enfermedades raras.
Se trata de una encefalopatía epiléptica que tiene mayoritariamente un origen genético, puesto que alrededor del 80% de los casos se deben a una mutación en el gen SCN1A, localizado en el cromosoma 2. En el 90% de los portadores las modificaciones son de novo, es decir, sin antecedentes, mientras que el resto se debe a herencia de uno de los padres. En la forma hereditaria existe un 50% de probabilidades de transmitirlo a la descendencia.
Se lo encuadra dentro de lo que se denomina canalopatías. Estas son enfermedades provocadas por problemas en alguno de los canales iónicos del cuerpo, que son los que se encargan de transportar minerales tales como el calcio, el sodio, el cloruro, el potasio y otros por todo el organismo. Cuando estas vías cumplen imperfectamente su labor, es posible que se produzcan problemas en distintas partes vitales del cuerpo, entre otras, en el sistema nervioso, el corazón, los pulmones, los músculos, etc. En este caso, el canal afectado es el que conduce el sodio, comprometiendo el funcionamiento de las neuronas.
Generalmente, tras un período de desarrollo normal, los primeros signos de la enfermedad surgen entre los 4 y los 12 meses. Las crisis epilépticas clónicas o tónico-clónicas son su signo distintivo, a veces generalizadas y en otras ocasiones afectando un solo lado del cuerpo, las que presentan episodios de larga duración (más de diez minutos), en muchas ocasiones en contextos febriles hasta de baja intensidad y en otras sin que se asocien a los mismos.
A partir de la eclosión, comienza el retraso cognitivo y psicomotor, que se manifiesta a través de ataxia, trastornos con similaridad con el autismo, problemas con la alimentación, alteraciones del sueño y otras formas. Más adelante se evidencian problemas respecto del habla.
Los síntomas
Además de las crisis epilépticas prolongadas y frecuentes, se verifican retrasos en el desarrollo, así como es posible que se presenten afecciones ortopédicas, problemas odontológicos, trastornos del comportamiento y también infecciones crónicas, además de los ya señalados similares a los del autismo, la alimentación, la movilidad, el sueño y el habla.
En lo concerniente a los tipos de crisis, las más comunes constan de cuatro clases:
– Tónico-clónicas: Son generalizadas, implicando a ambos hemisferios cerebrales. Comienzan con una fase tónica (rigidez de brazos y piernas), para luego pasar a la clónica, que son los movimientos espasmódicos típicos de las epilepsias, afectando brazos, piernas y cabeza. Los pacientes pierden la conciencia durante estos episodios y las crisis de esta clase se dan a todas las edades.
– Mioclónicas: Se caracterizan por ser movimientos breves e involuntarios, con apariencia de sacudidas producidas por contracciones musculares bruscas. Mayoritariamente son generalizadas, aunque en algunos casos pueden afectar solamente partes del cuerpo (cabeza, brazos, piernas, párpados, etc.).
– Focales: En este caso, se producen por la afectación de únicamente un área limitada del cerebro, con su correspondiente reflejo corporal y el paciente tiende a permanecer consciente, aunque cuando la crisis es extensa y compleja, es posible que se pierda el contacto con la realidad.
– Crisis de ausencia: Hay dos clases, las típicas y las atípicas. Las primeras son de corta duración, apenas unos segundos, durante los cuales el signo más evidente es la mirada perdida y la desconexión del mundo circundante. Irrumpen de improviso. Las segundas se distinguen porque su comienzo es más lento y su duración resulta más prolongada.
A su vez, de acuerdo con su inicio, se dividen en tres grupos. Ellos son: de comienzo focal cuando se originan en una región del cerebro y desde allí pueden irradiarse hacia otras zonas (si hay confusión o alteración de la conciencia se las ubica en el subgrupo de las complejas, caso contrario, en el de las simples); generalizadas cuando su arranque se produce en ambos hemisferios cerebrales simultáneamente, provocando alteraciones de la conciencia. También existen las de inicio desconocido, aquellas en las que no es posible determinar dónde se ubica su epicentro.
Más allá de que los signos pueden diferir de un paciente a otro, así como el compromiso presenta grados que van desde medianos a profundos, el curso clínico de la enfermedad se divide en tres etapas para su estudio.
La primera se considera como fase de inicio, que es cuando se advierten los primeros signos, normalmente antes del primer año de existencia.
Tras un desarrollo adecuado del niño o de la niña en los comienzos y sin que existan antecedentes que permitan preverlo, de repente se desencadena un primer episodio epiléptico. Esto sucede con mayor frecuencia entre los 4 y los 8 meses.
Esta crisis inaugural tiende a presentarse acompañada de una fiebre leve en la mayor parte de los casos, alcanzando apenas 37 o 38 grados como consecuencia de alguna enfermedad o tras recibir una vacuna. La misma tiende a tener una duración prolongada, usualmente de 15 minutos o más y en algunos pacientes se llega a superar los 30, alcanzando el grado de lo que se denomina “estado epiléptico”, caracterizado por episodios de largo desarrollo o por dos o más eventos sin recuperación de la conciencia entre los mismos.
Los episodios se repiten durante las semanas y los meses siguientes, ya sea acompañados de estados febriles o sin ellos, los que no suelen responder a los medicamentos que se utilizan para atenuar los efectos de las distintas formas de epilepsia.
La segunda, o fase de empeoramiento, se produce típicamente entre las edades de 1 a 5, y se caracteriza por el aumento del número de crisis, sea concomitantemente con estados febriles o no, y asimismo son más usuales los estados epilépticos.
Las crisis epilépticas adoptan diferentes formas, sean mioclónicas, ausencias atípicas y/o convulsiones focales.
Se han identificado ciertos factores ambientales capaces de dispararlas, entre otros, destellos lumínicos excesivos o con intermitencia, así como patrones y diseños geométricos y de otros tipos, el esfuerzo físico y también la excitación.
En esta etapa, los eventos son mucho más frecuentes, intensos y prolongados, por lo cual es muy común que se realicen hospitalizaciones para controlarlos y estabilizar a los pacientes.
La tercera está referida como la etapa de la estabilización y se inicia con mayor frecuencia después de los 5 años.
Se nota una cierta mejoría, con una tendencia a reducirse la repetición de los episodios y la intensidad de las crisis focales, las ausencias atípicas y las crisis mioclónicas y en algunos casos ellas desaparecen. También se hacen menos frecuentes las fiebres, aunque los eventos febriles convulsivos raramente dejan de aparecer. Tampoco es usual que dejen de producirse completamente. A su vez, los estados epilépticos se hacen muchísimo menos habituales.
Otro fenómeno que se observa en esta instancia es que las crisis convulsivas tienden a agruparse, sobre todo al comienzo o al final de la noche.
Este tríptico de etapas respecto de los episodios epilépticos coinciden, a su vez, con los problemas psicológicos y cognitivos que se observan en estos sujetos.
En el inicio, como ya se apuntó, el desarrollo durante el primer año parece cumplir con las expectativas típicas para la edad, a lo sumo con pequeñas demoras.
En el segundo tramo, esto es, entre 1 y 5 años, es frecuente que se observe un deterioro de la evolución, mientras que aparecen problemas intelectuales y de comportamiento de distinto grado en cada paciente. Lo que primero se hace evidente son los trastornos del lenguaje y del habla, aunque luego van apareciendo otras áreas de afectación gradualmente.
La capacidad motriz también se encuentra comprometida, lo que comprende tanto la motricidad fina cuanto a la coordinación, lo que se evidencia en una marcha descoordinada.
Finalmente, en la fase de estabilización la evolución de los trastornos tiende a detenerse e incluso en algunos casos puede darse una cierta remisión. De todos modos, permanece la discapacidad intelectual entre moderada y severa, condicionada por cómo se ha dado todo el proceso.
La comunicación tiende a ser deficiente, en consonancia con el nivel intelectual alcanzado, aunque se observa una mayor capacidad de comprensión del lenguaje que la que respecta a la habilidad para expresarse.
El diagnóstico
Más allá de la anamnesis (recabado de datos) y de la observación clínica, suele recurrirse a las imágenes para verificar el deterioro que producen las crisis.
A su vez, es necesario atender a los síntomas específicos del síndrome para que no se lo confunda con otras formas de epilepsia, no solamente para iniciar lo más tempranamente el tratamiento adecuado, sino que, además de ser una condición refractaria a los efectos de los medicamentos típicos para esta clase de dolencias, hay algunos de ellos que pueden empeorar los síntomas.
Si bien hasta no hace mucho se demoraba entre 2 y 4 años la caracterización adecuada, la existencia del testeo genético (teniendo en cuenta que en el 20% de los casos no se halla la mutación), sumado a otros procedimientos y a la divulgación de las peculiaridades del Síndrome de Dravet ha allanado bastante la eficacia diagnóstica, permitiendo que la actuación adecuada mejore las perspectivas de las personas, sobre todo teniendo en cuenta que el 15% de los portadores muere prematuramente, ya sea por muerte súbita (mucho más frecuente que en la población general, 50% de los casos), como consecuencia de las crisis epilépticas muy prolongadas o por accidentes derivados de las mismas, como ahogamientos e infecciones y otras.
Tratamiento
Tal como se expresara, el SD suele ser refractario a la mayor parte de los medicamentos antiepilépticos y algunos de ellos pueden ser contraproducentes (oxcarbazepina, carbamazepina, fenitoina, lamotrigina y otros). No existe cura para el Síndrome de Dravet, sino que lo que se busca centralmente es disminuir la habitualidad de los episodios epilépticos y su virulencia. Dada la resistencia de la enfermedad, es frecuente que se suministren dos o más drogas.
Los medicamentos más recientes, además de otros que han probado tener cierta efectividad, son un derivado del canabidiol que en los EE.UU. se denomina Epidiolex, que ha reducido las crisis en un 50% y también se recomienda para el Síndrome de Lennox-Gastaut; el espiripentol en concurrencia con la droga conocida como clobazam y la fenfluramina, utilizada simismo para tratar la obesidad, que también disminuye la frecuencia de los episodios.
Obviamente, deben evitarse aquellas drogas que bloqueen los canales de sodio, ya que precisamente allí se halla la causa del síndrome.
También habrá que atender a los demás síntomas, para lo cual deberá recurrirse a distintas especialidades que ayuden a disminuir los efectos señalados.
También algunos especialistas indican que las dietas cetogénicas (aquellas bajas en hidratos de carbono y ricas en grasas) ayudan a una mejor calidad de vida de estas personas.
Investigación
Siempre, en cualquier dolencia, existe la esperanza del hallazgo de algún tratamiento que revierta los síntomas o, al menos, reduzca su progresión y sus efectos. En ese sentido, algo se ha avanzado en lo referente a este síndrome y también hay que celebrar que, además de esos adelantos, las investigaciones continúan.
La referida a los biomarcadores GABA es una de ellas.
Se sabe que los episodios epilépticos pueden ser el resultado de una excitación desmedida o de una inhibición insuficiente del área del cerebro en la que comienzan. Un neurotransmisor que influye en ello es el ácido ?-amino butírico (GABA por sus siglas en inglés). Se lleva a cabo el estudio de esta sustancia en los portadores del síndrome con el doble objetivo de comprender mejor los mecanismos de producción y de hallar vías para desarrollar medicamentos capaces de controlar estos desbalances.
Este trabajo se realiza en el Centro Médico Infantil Cook en Texas, EE.UU., y se espera que en setiembre del corriente año se tengan los resultados preliminares, completándose el estudio en 2027.
Endeavour es una investigación que apunta a una terapia génica basándose en virus adenoasociados utilizados como vehículos para reparar los daños producidos en determinados órganos. En este caso, se trata de devolver su funcionalidad al gen que provoca mayoritariamente el síndrome.
Los resultados preliminares son promisorios con niños entre 6 y 36 meses, por lo que en la fase actual está tratando de regularse la dosis de ETX101, como se ha bautizado a esta terapia, para que resulte eficaz y segura.
La investigación comenzó este año y se estima que los primeros resultados se conocerán dentro de tres.
Financiado por Encoded Terapeutics, una empresa farmacéutica dedicada a la terapia genética, el trabajo se efectúa en hospitales pediátricos de San Franciso y Texas, en los EE.UU.
La empresa Takeda, con origen japonés y presencia multincional, aporta para que el Hospital de Niños de Phoenix, EE.UU., y el Centro para las Neurociencias de la misma ciudad, ambos de Arizona, lleven adelante una experiencia utilizando soticlestat, un medicamento potente antiepiléptico, asociado con otros medicamentos de su misma clase para disminuir los efectos de los Síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut.
Con más de 400 pacientes enrolados, se busca establecer en este estudio de fase 3 la eficacia de la droga, así como la tolerabilidad y la seguridad de la misma.
Iniciado en 2022, se estima que los resultados se conocerán hacia mediados de 2026.
Los investigadores creen que hacia fines del corriente año se conocerá si su investigación respecto a otra droga que funcionaría como complemento para la disminución de los episodios epilépticos en Dravet y Lennox-Gastaut y otros es segura y brinda los beneficios observados en las etapas previas.
El medicamento en cuestión recibe el nombre provisorio de LP352 y ha demostrado reducciones en las crisis del 73,1% en SD, del 48,1% en Lennox-Gastaut y del 61,2% en otras encefalopatías epilépticas del desarrollo. Resta ajustar las dosis y otros detalles importantes, así como pasar a la fase 3, con nuevos y más numerosos estudios, para determinar si puede lanzarse al mercado.
Tres instituciones estadounidenses son las sedes donde se realizan los procedimientos: el Hospital de Niños de Arkansas, el Centro Nacional de Rehabilitación Rancho Los Amigos de California y la Universidad de San Francisco.
Los mencionados son solamente algunos de los trabajos de investigación centrados en el síndrome.